肿瘤转移是恶性肿瘤进展的关键环节。肿瘤相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts, CAF)是肿瘤基质和转移部位的重要组成部分，其表型在肿瘤进展和转移中发挥重要作用。因此, 开发靶向调控远端转移部位 CAF 的策略，对于肿瘤转移治疗有重要意义。目前仍缺乏有效的 CAF 的靶向调控策略。
近日，Science advances在线发表了何勤教授与李曼副教授团队题为：Extracellular vesicle-hitchhiking nanoliposomes for cancer-associated fibroblast phenotypes modulation impede metastasis progression的研究成果。首次提出了借助某些特定的肿瘤细胞外囊泡(extracellular vesicle, Evs)对于肿瘤相关成纤维细胞的趋向性靶向调控CAF以高效抑制肿瘤及转移的策略。
高转移性肿瘤细胞衍生的 Evs 具有对远处特定器官或细胞类型的特异趋向性和驯化能力。整合素 α6β4 高表达的肿瘤 Evs 表现出对肺成纤维细胞的趋向性。因此，借助 Evs 对 CAF 的潜在趋向性， 设计构建可搭载、追踪Evs的纳米递药系统，有望实现 CAFs 靶向调节，抑制肿瘤及其转移。
因此，受 Evs 对肺成纤维细胞趋向性的启发，团队构建了一种序贯式靶向肿瘤及其 Evs的递药系统，用于同时靶向肿瘤并趋向性调节 CAF 表型，以增强对于肿瘤及转移的治疗。第一步，负载四乙酰化 N-叠氮乙酰-d-甘露胺（Ac4ManNAz）的酸响应胶束（PP-Ac）通过糖代谢工程可以有效标记肿瘤和肿瘤Evs， 为其引入叠氮基团(人工受体)。第二步，二苄环炔（DBCO）修饰的载全反式维甲酸与仑伐替尼的纳米脂质体(DL-AT/Le)通过 DBCO 与叠氮基团之间的生物正交点击化学反应靶向叠氮基团进而靶向肿瘤及其Evs。一方面, 带有DBCO的该载药脂质体(DL-AT/Le) 靶向被引入人工受体的肿瘤，能有效诱导肿瘤细胞凋亡。另一方面, DL-AT/Le 也可以搭载带有人工受体的Evs，借助Evs的趋向性将药物富集于远处转移的肿瘤细胞和CAFs。 该策略有效调节了远处转移位中 CAFs 的肌性和炎性特征，调节了转移微环境， 并高效抑制了肿瘤及其转移，为以调控 CAF 为主的肿瘤基质疗法提供了进一步的依据。
论文通讯作者为何勤教授与李曼副教授。该工作得到了四川省自然科学基金重点项目(2022NSFSC0045)的支持。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adr5635
